Залтрап®
℞ По рецептуЖНВЛПZaltrap
- Противопоказан при беременности
- Противопоказан при кормлении грудью
- C осторожностью применяется при нарушениях функции печени
- C осторожностью применяется при нарушениях функции почек
- Противопоказан для детей
- C осторожностью применяется у пожилых пациентов
Залтрап® — лекарственный препарат, действующее вещество — афлиберцепт. Производитель: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND, GmbH.
Обновлено:
О препарате
Показания к применению
метастатический колоректальный рак (МКРР) (у взрослых пациентов), резистентный к оксалиплатин-содержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап®в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат (FOLFIRI)).
Противопоказания
- тяжелые кровотечения
- артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции
- хроническая сердечная недостаточность III-IV класса (по классификации NYHA)
- печеночная недостаточность тяжелой степени (отсутствие данных по применению)
- офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап®)
- беременность
- период грудного вскармливания
- детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения)
- повышенная чувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата.Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.С осторожностью:почечная недостаточность тяжелой степени
- артериальная гипертензия
- клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС, хроническая сердечная недостаточность I-II класса по классификации NYHA)
- пожилой возраст
- общее состояние ≥2 баллов по шкале для оценки общего состояния пациента ECOG (Восточной объединенной группы онкологов)
Режим дозирования
Залтрап®вводят в/в в виде инфузии в течение 1 ч с последующим применением химиотерапевтического режима FOLFIRI. Рекомендованная доза препарата Залтрап®в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI составляет 4 мг/кг массы тела.
Химиотерапевтическая схема FOLFIRIВ первый день цикла - одновременная в/в инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м2в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м2в течение 2 ч, с последующим в/в (болюсным) введением фторурацила в дозе 400 мг/м2, с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м2в течение 46 ч.
Циклы химиотерапии повторяют каждые 2 недели. Лечение препаратом Залтрап®следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке леченияЛечение препаратом Залтрап®следует прекратить:при развитии тяжелых кровотечений;при развитии перфорации стенок ЖКТ;при образовании свища;при развитии гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;при развитии артериальных тромбоэмболических осложнений;при развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;при развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);при нарушении заживления ран, требующем медицинского вмешательства;при развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
По крайней мере, за 4 недели до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап®.
Отсрочка химиотерапии Залтрап®/FOLFIRIНейтропения или тромбоцитопенияПрименение химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI следует отложить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не увеличится до ≥1.5×109/л и/или количество тромбоцитов в периферической крови не увеличится до ≥75×109/л.
Легкие или умеренно выраженные реакции гиперчувствительности (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу и зуд)Следует временно приостановить лечение до прекращения реакции. В случае необходимости для купирования реакции гиперчувствительности возможно применение ГКС и/или антигистаминных препаратов.
В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными препаратами. Тяжелые реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию)Следует прекратить применение химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI и проводить терапию, направленную на купирование реакции гиперчувствительности.
Отсрочка лечения препаратом Залтрап®и коррекция его дозыПовышение АДСледует приостановить применение препарата Залтрап®до достижения контроля над повышением АД. При повторном развитии выраженного повышения АД следует приостановить применение препарата до достижения контроля над повышением АД и в последующих циклах снизить дозу препарата Залтрап®до 2 мг/кг.
ПротеинурияСледует приостановить применение препарата Залтрап®при протеинурии ≥2 г/сут, возобновление лечения возможно после уменьшения протеинурии до <2 г/сут. При повторном развитии протеинурии ≥2 г/сут следует приостановить применение препарата Залтрап®до уменьшения протеинурии <2 г/сут, и в последующих циклах уменьшить его дозу до 2 мг/кг.
Коррекция доз химиотерапии FOLFIRI при ее применении с препаратом Залтрап®Тяжелый стоматит и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезииСледует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%. Тяжелая диареяСледует снизить дозу иринотекана на 15-20%. Если тяжелая диарея развивается повторно, в следующем цикле дополнительно следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%.
Если тяжелая диарея сохраняется при снижении доз обоих препаратов, следует прекратить применение FOLFIRI. При необходимости можно проводить лечение противодиарейными препаратами и восполнение потерь жидкости и электролитов. Фебрильная нейтропения и нейтропенический сепсисВ последующих циклах следует снизить дозу иринотекана на 15-20%.
При повторном развитии в последующих циклах следует дополнительно снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%. Может быть рассмотрен вопрос о применении Г-КСФ. Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в соответствующих инструкциях по применению.
Применение препарата у особых групп пациентовБезопасность и эффективность упациентов детского возрастане установлены. В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст 12.9 лет) с солидными опухолями получал препарат Залтрап®в дозах от 2 до 3 мг/кг в/в каждые 2 недели.
Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет). Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2.5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком. Пациентам пожилого возрастакоррекции дозы препарата Залтрап®не требуется.
Официальных исследований по применению препарата Залтрап®упациентов с печеночной недостаточностьюне проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции дозы афлиберцепта у пациентов слегкой и средней степенью печеночной недостаточности. Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов стяжелой степенью печеночной недостаточности. Официальных исследований по применению препарата Залтрап®упациентов с нарушениями функции почекне проводилось.
Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции начальной дозы афлиберцепта у пациентов спочечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов спочечной недостаточностью тяжелой степени, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность. Правила приготовления растворов и проведения инфузииПрепарат следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Нельзя вводить неразведенный концентрат.
Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно). Залтрап®не предназначен для введения в стекловидное тело. Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап®должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.
Разведенные растворы препарата Залтрап®следует вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из следующих материалов:поливинилхлорид (ПВХ), содержащий диэтилгексилфталат (ДЭГФ);поливинилхлорид, не содержащий ДЭГФ, но содержащий триоктилтримеллитат (ТОТМ);полипропилен;полиэтилен, покрытый изнутри ПВХ;полиуретан.
Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0.2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона. В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап®нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.
Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратомИнфузионный раствор препарата Залтрап®должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом. Приготовление раствора для инфузийНе использовать флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.
Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ). Только для в/в инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мОсм/кг) концентрата препарата Залтрап®. Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело. Концентрат препарата Залтрап®необходимо развести.
Следует извлечь необходимое количество концентрата препарата Залтрап®и развести его до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций. Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап®должна находиться в диапазоне 0.6-8 мг/мл.
С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап®должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре от 2°С до 8°С и до 8 ч при температуре 25°С. УтилизацияФлаконы препарата Залтрап®предназначены для одноразового использования.
Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона иглой, после того как в нее уже вводилась игла.
Побочные действия
- Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.Наиболее часто встречающимися HP 3-4 степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие НР (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26.8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI по сравнению с 12.1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, были астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.Коррекция дозы препарата Залтрап®(уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16.7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59.7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI по сравнению с 42.6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.Смерть от других причин, кроме смерти от прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2.6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, и у 1.0% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, были инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов
- дегидратация у 2 пациентов
- гиповолемия у 1 пациента
- метаболическая энцефалопатия у 1 пациента
- заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов
- поражения со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов
- летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Представленные ниже HP определялись, как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% большую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI СТС (Оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%)
- нечасто (≥0.1%-<1%), редко (≥0.01%-<0.1%), очень редко (<0.001%), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).Инфекционные и паразитарные заболевания:очень часто - инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера
- зубные инфекции
- часто - нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).Со стороны системы кроветворения:очень часто - лейкопения (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести)
- часто - фебрильная нейтропения всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести, тромбоцитопения ≥3 степени тяжести.Со стороны иммунной системы:часто - реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести)
- нечасто - реакции гиперчувствительности ≥3 степени тяжести.Со стороны обмена веществ:часто - дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).Со стороны нервной системы:очень часто - головная боль (всех степеней тяжести)
- часто - головная боль ≥3 степени тяжести
- нечасто - СОЗЛ.Со стороны сердечно-сосудистой системы:очень часто - повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54 % пациентов, у которых наблюдалось повышение АД ≥3 степени тяжести, повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения)
- кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1-2 степени тяжести)
- часто - артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения ≥3 степени тяжести, иногда с летальным исходом, включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур
- частота неизвестна - у пациентов, получавших Залтрап®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. и с летальным исходом.Со стороны дыхательной системы:очень часто - одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести)
- часто - боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1-2 степени тяжести)
- нечасто - одышка ≥3 степени тяжести, носовое кровотечение ≥3 степени тяжести, дисфония ≥3 степени тяжести, боль в области ротоглотки ≥3 степени тяжести.Со стороны пищеварительной системы:очень часто - снижение аппетита (всех степеней тяжести), диарея (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести)
- часто - снижение аппетита ≥3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥3 степени тяжести, боли в верхнем отделе живота ≥3 степени тяжести, геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анального, тонкокишечно-мочепузырного, наружного тонкокишечного [тонкокишечно-кожного], толстокишечно-влагалищного, межкишечного) (всех степеней тяжести)
- нечасто - образование желудочно-кишечных свищей ≥3 степени тяжести, перфорации стенок ЖКТ всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести, включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки ≥3 степени тяжести, афтозный стоматит ≥3 степени тяжести, боли в прямой кишке ≥3 степени тяжести.Со стороны кожи и подкожных тканей:очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести)
- часто - гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии ≥3 степени тяжести.Со стороны мочевыделительной системы:очень часто - протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести)
- часто - протеинурия ≥3 степени тяжести
- нечасто - нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап®/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.Прочие:очень часто - астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести)
- часто - астенические состояния (≥3 степени тяжести)
- нечасто - нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).Лабораторные и инструментальные данные:очень часто - повышение активности ACT , АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести)
- часто - повышение активности ACT, АЛТ ≥3 степени тяжести, снижение массы тела ≥3 степени тяжести.Частота HP у особых групп пациентовУпациентов пожилого возраста (≥65 лет)частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.Упациентов с нарушениями функции почек легкой степенина момент начала применения препарата Залтрап®частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап®. У пациентов сосредней и тяжелой степенью нарушений функции почеквозникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением увеличения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести) на >10%.ИммуногенностьКак у всех других белковых лекарственных препаратов у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.Постмаркетинговое применение препаратаСо стороны сердца:частота неизвестна - сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.Со стороны костно-мышечной системы:частота неизвестна - остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры
Фармакологическое действие
Афлиберцепт - рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (эндотелиальными факторами роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF 1 и рецептора VEGF 2, соединенных с доменом Fc (фрагмента способного к кристаллизации) иммуноглобулина G1 (IgG1) человека.
Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1. Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.
Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PlGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток.
Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы - VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме присутствия на поверхности эндотелиальных клеток, находится еще и на поверхности лейкоцитов.
Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PlGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.
Афлиберцепт действует как растворимый "рецептор-ловушка", который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PlGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PlGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью.
Действуя в качестве "ловушки" для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами, и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы. Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.
Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) - 0.5 пмоль для VEGF-A165 и 0.36 пмоль для VEGF-A121), с PlGF человека (Кд 39 пмоль для PlGF-2), с VEGF-B человека (Кд 1.92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.
Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями приводило к ингибированию роста различных типов аденокарцином.
У пациентов с метастатическим колоректальным раком, которым ранее проводилась оксалиплатин-содержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап®/FOLFIRI [фторурацил, иринотекан, кальция фолинат] продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.
При ретроспективном анализе клинического исследования VELOUR, проведенном у 482 из 1226 пациентов (приблизительно 39%; 240 пациентов, получавших схему Залтрап®/FOLFIRI; 242 пациентов, получавших схему плацебо/FOLFIRI) и основанном на состоянии мутации в генах RAS, не наблюдалось доказательств гетерогенности в лечебном эффекте (анализ связи переменных).
При проведении анализа общей выживаемости (ОВ) среди пациентов с диким типом генов RAS в опухоли (95% доверительный интервал (ДИ)) отношение рисков 0.696 (0.501-0.967), медиана ОВ в группе Залтрап®/FOLFIRI составила 16 месяцев (95% ДИ: 12.7-22.8) в сравнении с группой плацебо/FOLFIRI, где медиана ОВ составила 11.7 месяцев (10.1-15.9).
При проведении анализа ОВ среди пациентов с мутацией в генах RAS в опухоли (95% ДИ) отношение рисков 0.926 (0.698-1.23), медиана ОВ в группе Залтрап®/FOLFIRI составила 12.6 месяцев (95% ДИ: 10.7-14.5) в сравнении с группой плацебо/FOLFIRI, где медиана ОВ составила 11.2 месяцев (9.9-13.8).
Фармакокинетика
ВсасываниеВ доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF.
Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной.
Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.
Залтрап®вводят пациентам в дозе 4 мг/кг массы тела в/в каждые 2 недели, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта по отношению к концентрации афлиберцепта, связанного с VEGF.
При рекомендованной дозе 4 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам Css, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1.2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении). РаспределениеVdсвободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет 8 л.
МетаболизмТ.к. афлиберцепт является белком, исследований его метаболизма не проводилось. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты. ВыведениеЦиркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт, главным образом, связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов.
Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будут постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм. При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T1/2- 6 дней.
Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.
Линейность/нелинейность элиминацииВ связи с целевым связыванием афлиберцепта с его "мишенью" (эндогенным VEGF), свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF.
В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.
Фармакокинетика у особых групп пациентовПри в/в введении препарата Залтрап®в дозах 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг каждые 2 недели 8 пациентам детского возраста с солидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний T1/2свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней). Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.
Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и значениях Vdу мужчин и женщин, не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг массы тела. Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и его Vd, так, у пациентов с массой тела ≥100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.
Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику афлиберцепта. Официальных исследований по применению препарата Залтрап®у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.
У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1.5×ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1.5-3×ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменения клиренса афлиберцепта.
Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3×ВГН при любых значениях активности ACT). Официальных исследований по применению препарата Залтрап®у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.
Не обнаружено различий в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап®в дозе 4 мг/кг массы тела.
Особые указания
Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы.
При первом развитии нейтропении ≥3 степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении Г-КСФ, кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжелых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжелыми кровотечениями. У пациентов, получавших лечение препаратом Залтрап®, сообщалось о развитии сердечной недостаточности и снижении фракции выброса левого желудочка.
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. У пациентов, у которых возникает сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка применение препарата Залтрап®необходимо прекратить.
Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом следует прекратить. При развитии свищей лечение афлиберцептом следует прекратить.
Во время лечения афлиберцептом рекомендуется контролировать АД каждые 2 недели, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД.
При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения АД до целевых значений, и в последующих циклах дозу афлиберцепта следует снизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение препарата афлиберцепт следует прекратить.
Следует соблюдать осторожность при введении препарата Залтрап®пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ИБС и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению препарата Залтрап®пациентам с сердечной недостаточностью III и IV ФК по классификации NYHA отсутствуют. В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом следует прекратить.
Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче >1 следует провести определение количества белка в суточной моче.
При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить. В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) следует прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций.
В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять ГКС и/или антигистаминные препараты.
В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными препаратами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, т.к. у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности, несмотря на их профилактику, включающую применение ГКС.
Применение афлиберцепта следует приостановить в течение не менее 4 недель после крупных хирургических вмешательств и до полного заживления операционной раны. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны.
У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать. СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью МРТ.
У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.
Пациенты, имеющие индекс общего состояния ≥2 баллов (по пятибалльной [0-4 балла] оценочной шкале ECOG [Восточной объединенной группы онкологов]) или имеющие серьезные сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.
Залтрап®является гиперосмотическим раствором, состав которого несовместим с введением во внутриглазное пространство. Препарат Залтрап®нельзя вводить в стекловидное тело.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмамиНе проводилось исследований по влиянию препарата Залтрап®на способность к управлению транспортными средствами или другим потенциально опасным видам деятельности.
Если у пациентов появляются симптомы, влияющие на зрение и способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, следует рекомендовать пациентам воздержаться от управления транспортными средствами и других потенциально опасных видов деятельности.
Лекарственное взаимодействие
Официальных исследований по лекарственному взаимодействию с препаратом Залтрап®не проводилось.
В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими препаратами были сходны с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, это указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.
В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.
Форма выпуска и состав
Концентрат для приготовления раствора для инфузийв виде прозрачной бесцветной или светло-желтой жидкости.1 млафлиберцепт25 мгВспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат - 0.5774 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат - 0.2188 мг, лимонной кислоты моногидрат - 0.0443 мг, натрия цитрата дигидрат - 1.4088 мг, натрия хлорид - 5.84 мг, 0.1М раствор хлористоводородной кислоты или 0.1М раствор натрия гидроксида - до pH 5.9-6.5, сахароза - 200 мг, полисорбат 20 - 1 мг, вода д/и - до 1 мл.4 мл - флаконы бесцветного стекла (тип I) (1) - пачки картонные.4 мл - флаконы бесцветного стекла (тип I) (3) - пачки картонные.8 мл - флаконы бесцветного стекла (тип I) (1) - пачки картонные.
Беременность и лактация
Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие афлиберцепта у животных. Т.к. ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении препарата Залтрап®может вызывать эффекты, неблагоприятные для развития беременности.
Применение препарата Залтрап®при беременности противопоказано. Женщинам детородного возрастаследует рекомендовать избегать зачатия во время лечения препаратом Залтрап®. Они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия препарата Залтрап®на плод.
Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение до 6 месяцев после введения последней дозы препарата.
Существует вероятность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8-18 недель).
Клинических исследований для оценки воздействия препарата Залтрап®на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта с грудным молоком и влияния препарата на грудных детей не проводилось. Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт с грудным молоком у женщин.
Однако из-за того, что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, которые афлиберцепт может вызвать у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат Залтрап®(в зависимости от важности применения препарата для матери).
При нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности тяжелой степени (отсутствие данных по применению).Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.
При нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции начальной дозы афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
Применение у детей
Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).
Применение у пожилых
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.
Контакты для обращений
САНОФИ
Лекарственная форма
Препарат отпускается по рецептуЗалтрап®Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/1 мл: фл. 4 мл 1 или 3 шт., 8 мл 1 шт.РУ: ЛП-№(000091)-(РГ-RU)
от 10.11.20- БессрочноПредыдущий РУ: ЛП-002534
Передозировка
Данные о безопасности приема препарата Залтрап®в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 недели или 9 мг/кг 1 раз в 3 недели, отсутствует. Наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах. Лечение:специфический антидот отсутствует.
В случае передозировки пациентам требуется поддерживающее лечение, в частности мониторинг и лечение артериальной гипертензии и протеинурии. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля за любыми HP.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2°С до 8°С.
Срок годности
Срок годности - 3 года.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
САНОФИ
ПредставительствоAO "Санофи-авентис груп" (Франция)Претензии потребителей направлять по адресу:125009 Москва, ул. Тверская, д. 22Тел.: +7 (495) 721-14-00Факс: +7 (495) 721-14-11E-mail: Communication.Russia@sanofi.com
⊞Показания по МКБ-10
▲Побочные реакции (международные данные)
Наиболее часто сообщаемые нежелательные реакции по данным FDA FAERS
Источник: OpenFDA FAERS (aflibercept)
◎Механизм действия
Источники: RxNorm/MED-RT (NIH), ChEMBL (CHEMBL1742982)
₽Предельные цены (ЖНВЛП)
Максимальные отпускные цены производителей, утверждённые Правительством РФ
| Торговое название | Форма выпуска | Цена, ₽ |
|---|---|---|
| Афлиберцепт | раствор для внутриглазного введения, 40 мг/мл, 0.278 мл - флакон (1) / в комплекте с иглой с фильтром для извлечения пре | 36 819,99 ₽ |
Источник: Государственный реестр предельных отпускных цен (ГРЛС)
⚗Клинические исследования
Источник: ClinicalTrials.gov (NIH)
⊞ATC-классификация (ВОЗ)
Источник: WHO ATC / RxNorm (NIH)
⬡Белки-мишени
Источник: UniProt (EMBL-EBI)
✦Международные данные о применении
Данные из международных баз (ChEMBL, MED-RT). Могут отличаться от российских инструкций.
?Частые вопросы о препарате Залтрап®
- Какое действующее вещество в препарате Залтрап®?
- Действующее вещество препарата Залтрап® — афлиберцепт.
- В какой форме выпускается Залтрап®?
- Залтрап® выпускается в форме: концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/1 мл.